Racionálne používanie nesteroidných protizápalových liekov: rovnováha účinnosti a bezpečnosti

M.V. Žuravleva, MD, DSc, prof.
GBOU VPO „Prvá pomenovaná po Moskovskej štátnej lekárskej univerzite Ne. Sechenov "Ministerstvo zdravotníctva Ruska, Oddelenie klinickej farmakológie a propedeutiky vnútorných chorôb

Rozlišuje sa veľká skupina chorôb, ktorých dôležitou patogenetickou väzbou je účinok kyslého obsahu žalúdka na sliznicu horného gastrointestinálneho traktu (GIT). Sú to žalúdočné vredy a dvanástnikové vredy (DPC); gastroezofageálna refluxná choroba (GERD); vredy spojené s nesteroidnými protizápalovými liekmi (NSAID); chronická gastritída s neulceróznou dyspepsiou; symptomatické vredy so Zollinger-Ellisonovým syndrómom; peptické vredy gastroenteroanastomózy atď. Nerovnováha medzi faktormi agresie žalúdočného obsahu a ochrannými faktormi sliznice žalúdka a dvanástnika je klasický koncept patogenézy peptického vredového ochorenia. Problematika racionálnej farmakoterapie kyslých ochorení horného gastrointestinálneho traktu patrí k najnaliehavejším v dôsledku rozšírenej prevalencie, komplexnej etiopatogenézy a veľkého arzenálu liekov. Takáto patológia gastrointestinálneho traktu trpí väčšinou ľudí v produktívnom veku, čo ich zaraďuje do kategórie nielen lekárskych, ale aj spoločensky významných problémov [1]. Mechanizmy ochrany žalúdočnej sliznice však bránia jej poškodeniu [1, 2]. Najdôležitejšie ochranné faktory sú: ochranná sliznica; syntéza hydrogenuhličitanov; syntéza ochranných prostaglandínov; stav regionálneho prietoku krvi; antroduodenálna kyslá brzda; regenerácia epitelu.

Prostaglandíny (PG) majú veľký význam pri udržiavaní základnej úrovne sekrécie bikarbonátu a účasť Helicobacter pylori sa preukázala v mechanizme ich znižovania sekrécie [3]. Medzi agresívne faktory, ktoré poškodzujú sliznicu, patrí: nadprodukcia kyseliny chlorovodíkovej a pepsínu; infekcia sliznice H. pylori; škodlivý účinok žlčovej a pankreatickej šťavy spojený so zníženou pohyblivosťou týchto orgánov a rozvojom duodenogastrického refluxu. Dlhodobé užívanie viacerých liekov je dôležitým poškodzujúcim faktorom v sliznici žalúdka a dvanástnika [2, 4]. NSAID (kyselina acetylsalicylová, indometacín, ketorolak, diklofenak atď.) A glukokortikosteroidy (GCS) teda prispievajú k inhibícii ochranných faktorov: prvé - potlačením syntézy prostaglandínov, druhé - v dôsledku účinku na procesy mikrocirkulácie, regenerácie a stimulácie kyseliny chlorovodíkovej a vylučovania kyseliny chlorovodíkovej pepsín. Naliehavou úlohou racionálnej farmakoterapie pacientov trpiacich gastrointestinálnymi chorobami je teda možnosť stratifikácie rizika komplikácií pri kombinovanom použití liekov triedy NSAID..

Nesteroidné protizápalové lieky patria medzi najžiadanejšie lieky a sú veľmi dôležité pre praktickú zdravotnú starostlivosť, pretože sa často používajú v každodennej lekárskej praxi, mnohé z týchto liekov sa vydávajú bez lekárskeho predpisu, čo je populácia široko dostupná..

Viac ako 30 miliónov ľudí na svete užíva NSAID denne, 40% z nich má viac ako 60 rokov [2]. Predpokladá sa, že počet takýchto pacientov sa bude zvyšovať so starnutím populácie rozvinutých krajín, a preto sa zvyšuje výskyt chorôb, pre ktoré sa používajú NSAID. V prvom rade ide o degeneratívne ochorenia pohybového ústrojenstva a reumatické lézie mäkkých tkanív, ktoré majú nielen lekársky, ale aj sociálny význam, pretože vedú k dlhodobému postihnutiu a zdravotnému postihnutiu..

Farmakodynamika nesteroidných protizápalových liekov

Rozsiahle použitie NSAID je vysvetlené univerzálnym spektrom pôsobenia týchto liekov. Majú protizápalové, analgetické a antipyretické účinky a prinášajú úľavu pacientom so zodpovedajúcimi symptómami, ktoré sa vyskytujú pri mnohých chorobách. V dôsledku analgetickej aktivity tvoria NSAID skupinu narkotických (neopiátových) analgetík. Po začatí liečby NSAID sa pacienti s reumatickými chorobami veľmi zriedka (v nie viac ako 10% prípadov) prepínajú na jednoduché analgetiká [5]. V klinickej medicíne sa rozlišuje bežný jav - bolesť, ktorá sa môže meniť v jej prejavoch a príčinách. Môže sa vyskytnúť ako ochranná biologická reakcia tela. Silná, neznesiteľná alebo dlhotrvajúca bolesť však vytvára ložiská patologického vzrušenia, ktoré zvyšujú funkčné a morfologické zmeny v orgánoch a muskuloskeletálnych formáciách. Akútna bolesť je symptóm a chronická bolesť sa môže stať v podstate chorobou sama osebe. Odborníci z rôznych krajín sa zhodujú v názore, že rozdiely v účinnosti NSAID, keď sa používajú ako látky na zmiernenie bolesti a protizápalové lieky, sú relatívne malé. Preskúmania niekoľkých desiatok klinických štúdií s rôznymi liekmi v tejto skupine na osteoartritídu, reumatoidnú artritídu, dorsopatiu nedávajú dôvod klasifikovať tieto lieky podľa stupňa ich účinnosti [6]..

Účelom analgetík je zabrániť a znížiť aktiváciu primárnych aferentov a potlačiť prenos bolestivých impulzov na segmentovej a suprasegmentálnej úrovni [2, 7]. Profylaktický prístup k ochrane pacienta pred pôsobením operačného zranenia je možný predpísaním NSAID pred chirurgickým zákrokom [1, 8]. Mechanizmus tohto účinku je spojený s prevenciou centrálnej hypersenzibilizácie neurónov v zadných rohoch miechy, účinkom NSAID na periférne a centrálne mechanizmy nástupu a rozvojom akútnej bolesti, čím sa zabráni patologickým neuroplastickým zmenám v mieche. Toto vylučuje pravdepodobnosť prechodu fyziologickej bolesti na patologickú (neuropatickú). NSAID možno zároveň považovať za patogénne agens, ktorý významne rozširuje a transformuje pojem drogy v tejto skupine nielen ako prostriedok symptomatickej liečby..

Viac ako 30 miliónov ľudí na celom svete užíva nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) každý deň, 40% z nich má viac ako 60 rokov. Predpokladá sa, že počet takýchto pacientov sa bude zvyšovať so starnutím populácie rozvinutých krajín, a preto sa zvyšuje výskyt chorôb, pre ktoré sa používajú NSAID. V prvom rade ide o degeneratívne ochorenia pohybového aparátu a reumatické lézie mäkkých tkanív..

Oblasti použitia NSAID sú rôzne [8, 9]. Medzi hlavné choroby, pri ktorých liečení sa používajú lieky v tejto skupine, patria:

  • reumatické choroby: reumatizmus (reumatická horúčka), reumatoidná artritída, dna a psoriatická artritída, ankylozujúca spondylitída (ankylozujúca spondylitída), Reiterov syndróm;
  • nereumatické choroby pohybového ústrojenstva: osteoartritída, myozitída, zápal šliach, trauma (domácnosť, šport);
  • neurologické choroby (neuralgia, radikulitída, ischias, lumbago);
  • obličková, pečeňová kolika;
  • prevencia arteriálnej trombózy;
  • dysmenorea;
  • horúčka;
  • bolesťový syndróm rôznych etiológií.
V súčasnosti je arzenál NSAID pomerne široký. Drogy v tejto skupine sa tradične delia podľa ich chemickej štruktúry, ale táto klasifikácia neodráža vlastnosti rôznych skupín NSAID. Pre ich správne použitie v klinickej praxi je dôležité poznať rozdiely v mechanizme účinku určitých NSAID a podľa toho ich klasifikovať podľa tohto znaku..

Mechanizmus účinku nesteroidných protizápalových liekov

V posledných desaťročiach sa dosiahol významný pokrok pri štúdiu mechanizmu účinku NSAID. Na začiatku 70. rokov. JR Wayne so skupinou vedcov preukázal, že analgetické, antipyretické a protizápalové účinky kyseliny acetylsalicylovej sú dôsledkom potlačenia syntézy PG [10]. Ukázalo sa tiež, že mechanizmom účinku NSAID je inhibícia cyklooxygenázy (COX), z tohto dôvodu sa znižuje produkcia PG. Komplexný komplex reakcií, ktoré tvoria zápalový proces, zahŕňa množstvo biologicky aktívnych látok, ktoré sú mediátormi zápalu. Tieto zahŕňajú proteíny a polypeptidy (kiníny a kallikreíny), leukocytové faktory (faktory chemotaxie, interleukíny, anticeylony atď.), Proteíny komplementového systému; biogénne amíny (histamín a serotonín) a metabolické produkty kyseliny arachidónovej - eikosanoidy (PG, prostacyklín, tromboxány) a leukotriény.

Jedným z najbežnejšie používaných nesteroidných protizápalových liekov (NSAID) je nimesulid. Vo vnútri sa nimesulid predpisuje dospelým v dávke 0,1 g 2-krát denne, maximálna denná dávka je 0,2 g. Na vonkajšie použitie sa liek uvoľňuje vo forme gélu, ktorý sa šíri v tenkej vrstve 3 až 3-krát denne..

NSAID majú tlmivý účinok na vznik a prejavenie účinkov mnohých uvedených faktorov [11, 12]. Účinok liekov na aktivitu proteínov a biogénnych amínov sa však pripisuje hlavne sekundárnym účinkom. Podľa moderných konceptov je kľúčovým a najbežnejším mechanizmom protizápalového účinku NSAID inhibícia biosyntézy PG z kyseliny arachidónovej [5, 11]. V 70. rokoch 20. storočia. bola predložená verzia o existencii rôznych druhov COX [4]. Syntéza COX-1 je konštitutívna, to znamená, že enzým je neustále exprimovaný a funguje v tkanivách a orgánoch a je zapojený hlavne do regulácie fyziologických procesov. Expresia COX-2 (úroveň jeho aktivity za fyziologických podmienok je veľmi nízka) je indukovaná cytokínmi v prípade poškodenia tkaniva alebo zápalu, syntéza flogogénnych PG je spojená s jeho aktivitou [2]..

Schopnosť NSAID inhibovať syntézu PG podieľajúcich sa na vývoji patologického procesu určuje ich protizápalové, analgetické a antipyretické účinky. Nežiaduce vedľajšie účinky NSAID, ako je erózia a ulcerózne lézie gastrointestinálneho traktu, žalúdočné krvácanie a renálna dysfunkcia, sa tiež vyvíjajú v dôsledku inhibície tvorby eikozanoidov - prostacyklínu (PG I2), PG E2 a tromboxánu A2 [5, 13]. Ulcerogénna aktivita NSAID je teda spôsobená porušením fyziologických funkcií PG E2 a prostacyklínu v žalúdočnej sliznici. Oba hormóny majú ochrannú, gastroprotektívnu funkciu: stimulujú tvorbu hlienu, inhibujú sekréciu kyseliny chlorovodíkovej a zlepšujú výživu tkanív tým, že rozširujú krvné cievy a zlepšujú mikrocirkuláciu [8, 14]. Takže pri užívaní NSAID vedie supresia syntézy PG k rozvoju erózií sliznice a jej ulceratívnych lézií..

V súčasnosti sa odporúča klasifikovať NSAID podľa ich inhibičnej aktivity proti COX izoformám alebo mechanizmu účinku. Podľa viacerých štúdií [1, 15] väčšina NSAID rovnako inhibuje COX-1 a COX-2. Selektívne a neselektívne NSAID sa vyznačujú svojou selektivitou pri inhibícii oboch izoforiem COX. Neselektívne v rovnakom rozsahu potláčajú oba izoenzýmy, selektívne - hlavne COX-2. Viacerí autori poznamenali, že selektívne inhibítory COX-2 sú pri bolesti spojenej so zápalovými léziami kĺbov a chrbtice menej účinné ako neselektívne NSAID..

Inhibícia COX-2 sa považuje za jeden z mechanizmov protizápalovej a analgetickej aktivity NSAID a inhibícia COX-1 sa považuje za mechanizmus rozvoja nežiaducich reakcií na liek [14, 15]..

Je zrejmé, že neselektívne inhibítory COX, ako je ketorolak, majú najvyššiu analgetickú aktivitu. Selektívne inhibítory COX-2 poskytujú analgéziu porovnateľnú s analgéziou tradičných NSAID, ale neprevyšujú ich analgetická aktivita [9]. Pomer aktivity NSAID v zmysle stupňa blokovania COX-1 / COX-2 umožňuje posúdiť ich potenciálnu toxicitu: čím nižšia je táto hodnota, tým selektívnejšie je liečivo v porovnaní s COX-2, a teda menej toxické. Napríklad pre nimesulid je to 0,22; pre meloxikam - 0,33; diclofenac - 2,2; piroxikam - 33; indometacín - 107 [12]. Štúdie ukázali, že po podaní 100 mg aceklofenaku je aktivita COX-2 v ľudských neutrofiloch blokovaná o viac ako 97% a aktivita COX-1 - o 46%; pri užívaní 75 mg diklofenaku bol tento pomer 97, respektíve 82% [8, 11].

Klasifikácia nesteroidných protizápalových liekov

Všeobecne akceptovaná klasifikácia NSAID podľa mechanizmu účinku.

  • Selektívne inhibítory COX-1:
    • kyselina acetylsalicylová v nízkych dávkach (0,1 - 0,2 g za deň).
    • Neselektívne inhibítory COX-1 a COX-2:
  • kyselina acetylsalicylová vo vysokých dávkach (1,0 - 3,0 g za deň alebo viac); fenylbutazón; ibuprofen; ketoprofén; naproxén; kyselina niflumová; piroxikam; lornoxikam; diclofenac; aceklofenak; indometacín a množstvo ďalších NSAID.
    • Selektívne inhibítory COX-2:
  • meloxicam; nimesulid.
    • Vysoko selektívne inhibítory COX-2:
  • celekoxib; etorikoxib.
    Selektívne inhibítory COX-3 (?):
  • paracetamol; metamizol sodný.

V súčasnosti prebiehajú štúdie selektivity pôsobenia NSAID.

Farmakokinetika nesteroidných protizápalových liekov

Dôležitou charakteristikou, ktorá ovplyvňuje farmakodynamiku liečiv, je farmakokinetika NSAID..

Pri perorálnom podávaní sú všetky lieky v tejto skupine dobre vstrebávané (až do 80 - 90% alebo viac) v hornom čreve, avšak pre jednotlivé lieky sa miera absorpcie a čas na dosiahnutie maximálnej plazmatickej koncentrácie môžu výrazne líšiť.

Väčšina NSAID sú deriváty slabých organických kyselín. Vďaka svojim kyslým vlastnostiam majú tieto lieky (a / alebo ich metabolity) vysokú afinitu k proteínom - viažu sa na plazmatické proteíny o viac ako 90%. Vysoká afinita k plazmatickým proteínom je dôvodom konkurenčného vytesňovania liekov z iných skupín z väzby s albumínom. Metabolizmus NSAID sa vyskytuje hlavne v pečeni glukuronidáciou. Niekoľko liekov (diklofenak, aceklofenak, ibuprofén, piroxikam, celekoxib) je predhydroxylované za účasti cytochrómu P-450 (hlavne izoenzýmov CYP2C9). Metabolity a zvyškové množstvá liečiva v nezmenenej forme sa vylučujú obličkami močom av menšej miere pečeňou žlčou [2, 11].

T1 / 2 liečiva v plazme a v ohnisku zápalu (napríklad v kĺbovej dutine) sú tiež odlišné, najmä v prípade diklofenaku sú to 2 až 3 hodiny, respektíve 8 hodín. Preto trvanie protizápalového účinku nie vždy koreluje s klírensom liečiva z plazmy..

Väčšina NSAID, selektívnych aj neselektívnych, sú veľmi aktívne, ale relatívne bezpečné lieky vzhľadom na zvláštnosti ich distribúcie a metabolizmu. Ľahko prenikajú a hromadia sa v zapálenom tkanive, ale rýchlo sa vylučujú z centrálneho kompartmentu vrátane krvi, cievnej steny, srdca a obličiek, čo znižuje možnosť vzniku nežiaducich reakcií na lieky (ADR) [3]..

Vedľajšie účinky pri používaní nesteroidných protizápalových liekov

Napriek nepochybnej klinickej účinnosti má použitie NSAID svoje obmedzenia. Je to spôsobené skutočnosťou, že aj krátkodobé používanie týchto liekov v malých dávkach môže viesť k rozvoju ADR, ku ktorému dochádza približne v 25% prípadov, a u 5% pacientov môže predstavovať vážne ohrozenie života [13]. Riziko ADR je zvlášť vysoké u starších a senilných ľudí, ktorí tvoria viac ako 60% používateľov NSAID.

Významná časť týchto pacientov má jedno a častejšie niekoľko sprievodných chorôb (arteriálna hypertenzia, diabetes mellitus, angína pectoris, atď.), Ktoré významne zvyšujú riziko komplikácií..

Teraz sa ukázalo, že až 50% všetkých atypických farmakologických reakcií - neúčinnosť liečiva alebo nežiaduce reakcie na liek - sa môže spájať s genetickými charakteristikami pacientov, konkrétne s polymorfnými oblasťami génov proteínov, ktoré sa podieľajú na farmakokinetike alebo farmakodynamike liekov, tzv. markery alebo alelické varianty. V prípade NSAID je takým kandidátnym génom CYP2C9, ktorý kóduje hlavný enzým pre biotransformáciu NSAID v pečeni. V tejto súvislosti sa v posledných rokoch venovala osobitná pozornosť problému bezpečného používania NSAID, zatiaľ čo hlavnou negatívnou vlastnosťou všetkých liekov v tejto skupine je vysoké riziko vzniku nežiaducich účinkov z gastrointestinálneho traktu (tabuľka)..

U 30 - 40% pacientov, ktorí dostávajú NSAID, sú zaznamenané dyspeptické poruchy, u 10 - 20% - erózia a vredy žalúdka a dvanástnika, u 2 - 5% - krvácanie a perforácia [1, 2].

Napriek identifikovaným novým kontraindikáciám a rizikám, tradičné NSAID a selektívne inhibítory COX-2 zostávajú základom liečby bolesti, zápalu a horúčky. Pri posudzovaní bezpečnosti NSAID je potrebné pamätať na to, že rizikové faktory, ako sú arteriálna hypertenzia, dyslipidémia, diabetes mellitus, fajčenie, nadváha, sú z hľadiska komplikácií nebezpečnejšie ako užívanie drog..

Nimesulid: bezpečnosť pri používaní

Jedným z najbežnejšie používaných liekov zo skupiny NSAID je nimesulid.

Nimesulid (Nise®) je selektívny inhibítor COX-2, ktorý určuje aktívny protizápalový a analgetický účinok lieku a zároveň jeho vysokú bezpečnosť..

Pretože liek iba mierne inhibuje aktivitu COX-1 a slabo ovplyvňuje tvorbu PG za fyziologických podmienok, riziko vedľajších účinkov sa znižuje. Na rozdiel od väčšiny selektívnych látok COX-2 má nimesulid silný antipyretický účinok. Zaznamenávajú sa tiež antihistamínové, antibradykinínové a chondroprotektívne účinky nimesulidu..

Liek sa úplne a rýchlo absorbuje z gastrointestinálneho traktu, maximálna koncentrácia v krvnej plazme sa dosiahne 1,5 - 2,5 hodiny po podaní. Podčiarkuje účinok prvého prechodu pečeňou. Väzba na plazmatické bielkoviny je 95 až 99%. Dobre preniká do kyslého prostredia zameraného na zápal (koncentrácia je 40% plazmy), synoviálnej tekutiny (43%). Ľahko preniká do histohematogénnych bariér. Nimesulid sa aktívne metabolizuje v pečeni, hlavný metabolit - 4-hydroxynimesulid (25% podanej dávky) - má podobnú farmakologickú aktivitu, vylučuje sa obličkami (65%) a pečeňou so žlčou (35%). T1 je 1,5 - 5 hodín.

Indikácie na vymenovanie nimesulidu sú: reumatoidná artritída, artritída pri reumatizme a exacerbácia dny, psoriatická artritída, ankylozujúca spondylitída, osteochondróza s radiálnym syndrómom, ischias, neuróza sedacieho nervu, bedrovej kôry, osteoartritída, tendovaginóza, tendovaginálna kosť (poškodenie a prasknutie väzov, modriny).

Tabuľka. Vedľajšie účinky pozorované pri nesteroidných protizápalových liekoch

Orgán alebo orgánový systémVedľajšie účinkyFrekvencia výskytu,%
Gastrointestinálny traktNevoľnosť, vracanie, hnačka, zápcha; erózia a peptické vredy žalúdka a dvanástnika; pažeráka; striktúry10-50
Krvácanie z gastrointestinálneho traktu; erózia tenkého čreva1-5
pečeňToxické poškodenie pečene, hepatitída, zlyhanie pečene1-5
Kardiovaskulárny systémZvýšený krvný tlak, zadržiavanie tekutín a zvýšený objem krvi1-5
obličkaNefropatia, zhoršená glomerulárna filtrácia a tubulárne funkcie, zadržiavanie tekutín v tele, opuchy, znížené vylučovanie sodíka diuretikami, intersticiálna nefritída1-5
krvnýanémia; útlak hematopoézy v kostnej dreni - leukopénia a agranulocytóza; porušenie agregácie krvných doštičiek®). Na zvýšenie účinnosti liečby sa odporúča používať lieky triedy NSAID v najnižších účinných dávkach a pokiaľ možno v čo najkratšom čase. Užívanie liekov založené na zásadách medicíny založenej na dôkazoch, komplexné hodnotenie liekových interakcií, ako aj komplexné hodnotenie rizikových faktorov pre ADR sú základom pre zvýšenie účinnosti a bezpečnosti komplexnej farmakoterapie s NSAID..

Zoznam použitej literatúry

Vedľajšie účinky nesteroidných protizápalových liekov.

1. Ulcerogénny účinok (poškodenie gastrointestinálneho traktu) je najčastejším a nebezpečným vedľajším účinkom. Je to len čiastočne kvôli miestnemu škodlivému účinku liekov na žalúdočnú sliznicu, hlavne kvôli neselektívnemu účinku na enzým COX-1 v dôsledku systémového pôsobenia. Schopnosť nesteroidných protizápalových liekov blokovať COX-1 vedie k rozvoju gastropatie, žalúdočných vredov a krvácania. Komplikácie tohto typu sú niekedy asymptomatické, bez bolesti, nevoľnosti, pálenia záhy, bez pocitu nepohodlia a iných symptómov typických pre lézie gastrointestinálneho traktu. gastrotoxicita sa môže vyskytnúť nielen pri orálnom podaní, ale aj pri parenterálnom a rektálnom podaní.

Žalúdočný vred sa vyskytuje u 60% pacientov, ktorí pravidelne užívajú nesteroidné protizápalové lieky. Vedľajšie účinky sa zvyčajne pozorujú asi u jednej tretiny pacientov. V 5% prípadov predstavujú vážne ohrozenie života. Erozie a vredy sliznice gastrointestinálneho traktu na pozadí užívania nesteroidných protizápalových liekov u detí sa vyvíjajú s takmer rovnakou frekvenciou (20 - 30%) ako u dospelých a zriedkavo vedú ku komplikáciám. V súčasnosti bol identifikovaný špecifický syndróm NSAID-gastroduodenopatia..

Rizikové faktory rozvoja lézií gastrointestinálneho traktu pri predpisovaní nesteroidných protizápalových liekov:

● - vek nad 65 rokov. Vek je najvýznamnejším spomedzi mnohých faktorov prispievajúcich k rozvoju gastropatie spojených s užívaním neselektívnych nesteroidných protizápalových liekov. Riziko vzniku týchto komplikácií sa zvyšuje s vekom o 4% ročne.

● - Anamnéza peptického vredového ochorenia v anamnéze.

● - Vysoké dávky alebo súčasné použitie niekoľkých nesteroidných protizápalových liekov. Dlhodobá liečba nesteroidnými protizápalovými liekmi.

● - Sprievodná liečba glukokortikosteroidmi. Pri kombinovanom použití nesteroidných protizápalových liekov a glukokortikosteroidov sa erózne a ulcerózne lézie gastrointestinálneho traktu vyvíjajú 10-krát častejšie ako pri liečbe iba nesteroidnými protizápalovými liekmi..

● - Pohlavie žien. Ukázalo sa, že ženy sú citlivejšie na nepriaznivé účinky nesteroidných protizápalových liekov.

● - Fajčenie, pitie alkoholu.

● - Prítomnosť H. pylori.

Nasledujúce lieky sú najnebezpečnejšie z hľadiska vývoja ulcerogénneho účinku: ketoprofén, indometacín, piroxikam, aspirín (lisované tablety), naproxén.

Nesteroidné protizápalové lieky sa majú predpisovať po jedle, po užití lieku na 15 minút, je vhodné si ľahnúť, aby sa zabránilo ezofagitíde.

2. Nefrotoxicita. Dysfunkcia obličiek sa prejavuje vo forme:

a) blokáda syntézy prostaglandínov v obličkách, ktorá spôsobuje vazokonstrikciu a zhoršuje prietok krvi obličkami (prejavuje sa zadržiavaním tekutín v tele, proteinúriou, hematúriou, zvýšeným krvným tlakom). Najvýraznejšie účinky na prietok krvi obličkami sú fenylbutazón (butadión) a indometacín.

b) Priamy účinok na obličkový parenchým, ktorý spôsobuje intersticiálnu nefritídu, nefrotický syndróm, papilárnu nekrózu („analgetická nefropatia“). Najnebezpečnejším v tomto ohľade je analgín.

Sulindac a paracetamol majú najmenší vplyv na prietok krvi obličkami.

3. Hematotoxicita sa vyvíja v dôsledku nepriaznivých účinkov na kostnú dreň, najtypickejších pre pyrazolidíny a pyrazolóny. Najhoršími komplikáciami ich použitia sú aplastická anémia a agranulocytóza..

4. Hemoragický syndróm (koagulopatia) - nesteroidné protizápalové lieky inhibujú agregáciu krvných doštičiek a majú mierny antikoagulačný účinok v dôsledku inhibície tvorby protrombínu v pečeni. pri menovaní nesteroidných protizápalových liekov (najmä dlhodobých) sa môže vyvinúť krvácanie (gastrointestinálne, ďasná, maternice, hemoroidy). Vo väčšej miere má tento účinok aspirín..

5. Neurotoxický účinok - prenikanie hematoencefalickou bariérou, lieky pôsobia na centrálny nervový systém - bolesti hlavy, závraty, nespavosť, nepokoj, podráždenosť, mimoriadna únava, ospalosť, stupor, inhibícia reflexnej aktivity, depresia, periférna neuropatia. Tento vedľajší účinok súvisí skôr s indometacínom a fenylbutazónom, preto by sa tieto lieky nemali predpisovať ambulantne osobám, ktorých povolanie si vyžaduje zvýšenú pozornosť..

6. Hepatotoxicita - môžu sa vyskytnúť závažné zmeny v aktivite transamináz a iných pečeňových enzýmov, ktoré sa prejavujú žltačkou, hepatitídou. Zvláštne poškodenie pečene, ku ktorému dochádza bez žltačky, ale s vysokou hladinou pečeňových enzýmov s rýchlym rozvojom zlyhania pečene v kombinácii s ťažkou encefalopatiou, kŕčmi, mozgovým edémom, sa nazýva Reyeov syndróm (Reye). Táto komplikácia sa vyvíja iba v pediatrickej praxi, najmä u detí vo veku 5 až 6 rokov. Reyeov syndróm sa u dospelých pacientov nepozoruje. rizikovými faktormi pre vznik tejto komplikácie sú hypertermia a prítomnosť vírusovej infekcie (chrípka, kiahne oviec, ARVI). Reyeov syndróm sa vyvíja, keď sa deťom s vírusovou infekciou predpisujú nesteroidné protizápalové lieky (aspirín, analgín), čo zvyšuje úmrtnosť (až do 80%).

7. Alergické reakcie - svrbenie kože, vyrážky, žihľavka, angioedém, Lyellov syndróm (epidermálna nekrolýza - oddeľovanie povrchových vrstiev kože), Stevensov-Johnsonov syndróm (akútna toxická erytroderma - sčervenanie kože a slizníc so zvýšenou telesnou teplotou, bolesť kĺbov). a pľuzgierková vyrážka), bronchospazmus, „astma aspirínu“. Lyellov syndróm a Stevensov-Johnsonov syndróm sú závažné kožné lézie, ktoré začínajú nástupom bulóznej vyrážky v reakcii na lieky, ktorá sa postupne mení na nekrotickú epidermálnu exfoliáciu. Tieto syndrómy sa líšia v oblasti lézie: keď je postihnutých až 30% povrchu kože a slizníc, objaví sa Stevensov-Johnsonov syndróm, s plochou lézií viac ako 30%, Lyellov syndróm. Lyellov syndróm sa vyznačuje závažným priebehom a vysokou úmrtnosťou. Kožné prejavy sa častejšie vyskytujú pri použití pyrazolidínov a pyrazolónov. 5 - 20% ľudí s bronchiálnou astmou má precitlivenosť na aspirín a iné nesteroidné protizápalové lieky..

8. Neselektívne aj selektívne inhibítory COX, predpísané pre zlomeniny ako látky na zmiernenie bolesti, spomaľujú vývoj kalusu inhibíciou COX-2. Predpokladá sa, že tento enzým spúšťa proces delenia osteoblastov, ktoré obnovujú kostné tkanivo. To vytvára určité obmedzenia na predpisovanie liekov tejto skupiny pre starších ľudí. Niektoré nesteroidné protizápalové lieky (indometacín, diklofenak) môžu zvýšiť deštrukciu chrupavky a kostného tkaniva.

9. Nežiaduce účinky nesteroidných protizápalových liekov počas tehotenstva. Užívanie nesteroidných protizápalových liekov v skorých štádiách tehotenstva (dokonca raz týždenne) má škodlivý vplyv na plod - teratogénny účinok, ktorý sa prejavuje predovšetkým postupnými cievnymi anomáliami u novorodencov..

Nesteroidné protizápalové lieky inhibujú syntézu prostaglandínov, ktoré stimulujú myometrium, takže ich používanie môže predĺžiť tehotenstvo a spomaliť priebeh pôrodu. Ak sa používa v neskorom tehotenstve, môže u novorodencov spôsobiť pľúcnu hypertenziu v dôsledku predčasného uzavretia dubulárneho kanálika (použitie indometacínu je obzvlášť nebezpečné). Použitie aspirínu môže spôsobiť krvácanie počas pôrodu.

Nesteroidné protizápalové lieky sú kontraindikované pri erozívnych a ulceratívnych léziách gastrointestinálneho traktu, najmä v akútnom štádiu, ťažkej dysfunkcii pečene a obličiek, cytopénie, individuálnej intolerancie, tehotenstva.

BOČNÉ ÚČINKY NEKONEROIDNYCH PROTIPLAMATOROVÝCH DROGOV

Problém komplikácií pri liečbe NSAID je mimoriadne dôležitý z dôvodu potreby používať tieto lieky na dlhú dobu (často na celý život) a ich nekontrolovaného príjmu väčšinou populácie. Najbežnejšie vedľajšie účinky NSAID je možné zoskupiť takto:

I. Vedľajšie účinky, ktoré sú priamym pokračovaním farmakodynamického účinku (predvídateľné, v závislosti od dávky a dĺžky použitia). Tieto účinky NSAID sú prirodzene spojené s ich hlavným mechanizmom účinku - inhibíciou biosyntézy prostaglandínov (obr. 3). Tie obsahujú:

* poškodenie gastrointestinálneho traktu;

* účinok na krvné cievy.

II. Toxické vedľajšie účinky sú výsledkom priamych toxických účinkov:

* vplyv na funkcie centrálneho nervového systému.

III. Alergické vedľajšie účinky.

Hlavné vedľajšie účinky NSAID

Vedľajšie účinky a komentárkmitočet
gastrointestinálne
Dyspepsia (zle koreluje s gastrointestinálnymi komplikáciami)++++
Erózia a vredy (zvyčajne v žalúdku)++
Poškodenie čriev (možná príčina anémie)++
Poškodenie pečene (zvyčajne mierne zvýšenie pečeňových enzýmov)++
Lézia pažeráka+
Obličky (najčastejšie spôsobené indometacínom)
Porucha glomerulárnej filtrácie++
Zvýšený krvný tlak++
Papilárna nekróza+
Intersticiálna nefritída+

Vedľajšie účinky a komentárkmitočet
kardiovaskulárne
Riziko trombózy (veľmi vysoké dávky inhibítorov COX-2)++
Dekompenzácia srdcového zlyhania (zvyčajne indometacín)++
neurologický
Bolesť hlavy (najčastejšie spôsobená indometacínom)++
Aseptická meningitída (ibuprofén, ketoprofén, flurbiprofén, naproxén)+
kožné
Svrbenie, kožná vyrážka+
Hematologická (fenylbutazón najčastejšie, veľmi zriedka indometacín) vrátane agranulocytózy+
Precitlivenosť (najčastejšia príčina ASA): AD, žihľavka, pneumonitída+
iní
Ototoxicita (najbežnejšia príčina ASA)+
Neplodnosť u žien+
Stomatitída, sialadenitída, karditída, vaskulitída, pankreatitída (najčastejšie fenylbutazón)+
Alergia na sulfónamidy (celekoxib, kontraindikovaný)+
Bronchospazmus (inhibítory COX-2 spôsobujú menej často ako „štandardné“ NSAID+

Poznámka (% z celkového počtu pacientov): + - 10.

Špecifickosť vedľajších účinkov spôsobených niektorými NSAID

Vedľajšie účinkylieky
Akútny pľúcny edémSalicyláty (toxické dávky)
Hypersenzitívna pneumonitídaNaproxén, ibuprofén, sulindac, fenylbutazón a ďalšie
stomatitídaAkýkoľvek liek
SialodenitisFenylbutazón a ďalšie
Horúčkaibuprofen
Liečivý lupusFenylbutazón a ibuprofén
Carditisfenylbutazón

Vedľajšie účinkylieky
vaskulitídaFenylbutazón, indometacín, naproxén
zápal pankreasuSulindak a ďalšie
Akútna proktitídaKyselina mefenámová, aspirín
Aseptická meningitídaIbuprofén, menej často iné propiónové deriváty (najbežnejšie pri systémových ochoreniach spojivového tkaniva)

Je potrebné pacientov upozorniť na možnosť vzniku nežiaducich účinkov liekov, informovať o prvých príznakoch ich prejavu a potrebe čo najskôr navštíviť lekára..

Poranenie gastrointestinálneho traktu

Užívanie NSAID môže byť spojené s celým radom patologických zmien v gastrointestinálnom trakte - od funkčných porúch až po rozvoj závažnej organickej patológie, ktorá môže viesť k smrti. Negatívny účinok týchto liekov na gastrointestinálnu sliznicu je možné pozorovať vo všetkých častiach, od ústnej dutiny po konečník..

Gastroenterologické vedľajšie účinky NSAID sú zhruba rozdelené do niekoľkých hlavných kategórií:

ü NSAID - gastropatia

ü Dyspepsia spojená s užívaním NSAID

Gastropatia NSAID je definovaná ako patológia horného gastrointestinálneho traktu, ktorá vzniká chronologicky v súvislosti s užívaním NSAID a vyznačuje sa poškodením slizníc (vývoj erózií, vredov a ich komplikácií - krvácanie, perforácia a obštrukcia gastrointestinálneho traktu). Dyspepsia, ktorá sa vyskytuje pri užívaní NSAID, v neprítomnosti erózií a vredov, by sa mala považovať za nezávislú patológiu odlišnú od gastropatie NSAID. Hlavným faktorom, ktorý spôsobuje vývoj ulcerácie a krvácania, je blokáda COX-1 a následkom toho inhibícia syntézy „cytoprotektívnych“ prostaglandínov. Zníženie koncentrácie prostaglandínov v sliznici vedie k významnému zníženiu jeho ochranného potenciálu a prispieva k poškodeniu sliznice prírodnými faktormi agresie - kyselinou a pepsínom v žalúdočnej šťave. Za ďalšie faktory spojené so systémovým účinkom NSAID sa považuje zníženie agregácie krvných doštičiek a zhoršenie kapilárneho prietoku krvi v sliznici, blokáda enzýmových systémov mitochondrií epitelových buniek, blokáda NO syntetázy, zvýšená bunková apoptóza, účinok na sekréciu žalúdka, narušené opravné procesy spojené s blokádou COX-2. atď.

U väčšiny pacientov sa gastropatia NSAID vyvíja počas prvých 3 mesiacov od užívania NSAID. Nebezpečenstvo lézií gastrointestinálneho traktu vyvolaných NSAID pri ich pôvodnom asymptomatickom účinku (kvôli analgetickému účinku NSAID) a pri detekcii iba v akútnych klinických situáciách - rozsiahle krvácanie alebo perforácia. Frekvencia výskytu žalúdočných a / alebo duodenálnych vredov počas fibrogastroduadioskopie u pacientov, ktorí užívajú NSAID, sa podľa rôznych autorov pohybuje v rozmedzí od 10% do 50% a líši sa pre rôzne lieky. Pri pokračujúcom používaní liekov, ktoré spôsobujú gastropatiu NSAID, sa môžu znovu objaviť vredy a erózia. Gastropatia NSAID môžu byť spôsobené všetkými NSAID, ktoré sa v súčasnosti používajú v klinickej praxi. Čím je však selektivita liečiva pre COX-2 nižšia, tým väčšie je riziko jej rozvoja pri gastrointestinálnej patológii. Pri porovnaní jednotlivých neselektívnych NSAID sa zistilo, že azapropazón, tolmetín, ketoprofén a piroxikam majú najvyššiu ulcerogénnu aktivitu a ibuprofén a diklofenak majú najnižšie..

Riziko vzniku komplikácií z gastrointestinálneho traktu,

spojené s užívaním NSAID (Henry D. a kol., 1996)

liekyÚroveň rizika
ibuprofen
diclofenac2,3
diflunisal3.5
fenoprofenem3.5
aspirín4.8
sulindak
naproxén
indometacín
piroxikam
ketoprofén10.3
tolmetin
azapropazón11.7

Nízke dávky aspirínu používané na prevenciu vaskulárnej trombózy môžu tiež spôsobiť vážne gastrointestinálne komplikácie. Použitie enterosolventných a rektálnych foriem neselektívnych NSAID umožňuje len čiastočne vyriešiť problém vedľajších účinkov NSAID, pretože vývoj NSAID gastropatie by sa nemal považovať za lokálny, ale za systémový vedľajší účinok NSAID. Selektívne NSAID sú bezpečnejšie, pokiaľ ide o vývoj komplikácií z gastrointestinálneho traktu. Je menej pravdepodobné, že spôsobia gastrointestinálne krvácanie a perforáciu vredov (o 50%), žalúdočných a dvanástnikových vredov..

Rizikové faktory môžu predpovedať vývoj gastropatie NSAID.

Rizikové faktory gastropatie NSAID:

ü Ulceratívna história

ü vek nad 60 rokov

ü súbežné podávanie antikoagulancií

ü vysoké dávky alebo užívanie viacerých NSAID súčasne, vrátane nízkych dávok aspirínu

ü užívanie nízkych dávok aspirínu

ü súbežný príjem GC

ü zneužívanie alkoholu

ü infekcia H. pylori

Všetci pacienti s rizikovými faktormi pre gastropatiu NSAID potrebujú fibrogastroduodenskopiu 1-3 mesiace po začiatku príjmu NSAID, okultný krvný test v stolici.

Odporúčania na liečbu a prevenciu gastropatie NSAID

Ak sa zistia ulcerózne lézie gastrointestinálneho traktu, mala by sa vyriešiť otázka možnosti prerušenia liečby NSAID (aj keď ich zrušenie nevedie k „liečbe“ gastropatie NSAID, zvyšuje účinnosť protivredovej liečby a znižuje riziko recidívy ulcerózneho erozívneho procesu), a ak je to potrebné, choďte na užívanie „jednoduchých“ analgetík (paracetamol nie viac ako 2 g / deň).

Ak nie je možné liečbu prerušiť, je potrebné:

ü čo najviac minimalizujte priemernú dennú dávku NSAID

ü prejsť na bezpečnejšie liečivo (selektívne inhibítory COX-2 alebo arthrotek - kombinácia diklofenaku a misoprostolu).

ü Trvanie protivredovej liečby by malo byť najmenej 4 týždne a pri veľkých veľkostiach a lokalizácii vredov v žalúdku - 8 - 12 týždňov. Inhibítory protónovej pumpy sú zároveň svojím terapeutickým účinkom lepšie ako blokátory H2-histamínových receptorov a misoprostol.

ü pozitívnym testom na eradikačnú terapiu H. pylori

Aktívny dvanástnikový vred s možnosťou vysadenia NSAID

1) Inhibítory protónovej pumpy ústami 1krát denne pred raňajkami: lansoprazol 30 mg, omeprazol 20 mg, pantoprozol 40 mg, rabiprozol 20 mg.

2) antagonisty H2-receptorov vo vnútri 2-krát denne: ranitidín 150 mg, famotidín 20 mg, cimetidín 400 mg.

3) Misoprostol 200 mcg 4-krát denne.

Aktívny žalúdočný vred s možnosťou vysadenia NSAID

1) Inhibítory protónovej pumpy ústami 1krát denne pred raňajkami: lansoprazol 30 mg, omeprazol 20 mg, pantoprozol 40 mg, rabiprozol 20 mg.

2) Misoprostol 200 mcg 4-krát denne.

Aktívny vred, keď nie je možné vysadiť NSAID (vrátane selektívnych inhibítorov COX-2)

Inhibítory protónovej pumpy ústami 1krát denne pred raňajkami: lansoprazol 30 mg, omeprazol 20 mg, pantoprozol 40 mg, rabiprozol 20 mg.

1) Inhibítory protónovej pumpy ústami 1krát denne pred raňajkami: lansoprazol 30 mg, omeprazol 20 mg, pantoprozol 40 mg, rabiprozol 20 mg.

Misoprostol 200 mcg 4-krát denne.

2) Prechod na selektívne inhibítory COX-2 namiesto „štandardných“ inhibítorov (tabuľka 9).

Dyspepsia spojená s užívaním NSAID je spektrum rôznych nepohodlia z horného gastrointestinálneho traktu (bolesť, pocit ťažkosti, nevoľnosť, pálenie záhy, zvracanie), ktoré sa vyskytujú počas užívania NSAID bez poškodenia sliznice. Príznaky dyspepsie sa vyskytujú u 10 - 40% pacientov, ktorí pravidelne užívajú NSAID. Patogenéza dyspepsie nie je do značnej miery determinovaná systémovým, ale lokálnym pôsobením NSAID na membrány epitelových buniek a gastrointestinálnou motilitou. Dyspepsia môže spôsobiť všetky známe NSAID, vrátane nízkej dávky aspirínu a selektívnych NSAID. Selektívne NSAIDs však významne menej pravdepodobne spôsobujú dyspepsiu ako neselektívne. A z neselektívnych NSAIDs indometacín a piroxikam najčastejšie vedú k dyspepsii. Medzi rizikové faktory dyspepsie spojené s užívaním NSAID patrí aj užívanie vysokých dávok NSAID a „ulceratívna“ anamnéza..

Taktika pre vývoj dyspepsie spojenej s NSAID

1) Antagonisti H2-receptorov vo vnútri dvakrát denne: ranitidín 150 mg, famotidín 20 mg, cimetidín 400 mg.

2) Inhibítory protónovej pumpy ústami 1krát denne pred raňajkami: lansoprazol 30 mg, omeprazol 20 mg, pantoprozol 40 mg, rabiprozol 20 mg.

Prevencia dyspepsie spojenej s NSAID

1) obmedziť používanie NSAID, ktoré najčastejšie spôsobujú dyspepsiu (napr. Indometacín).

2) používajú NSAID vo forme rektálnych čapíkov

3) používajú selektívne NSAID

4) kombinovať NSAID s užívaním inhibítorov protónovej pumpy

NSAID môžu indukovať rozvoj črevného zápalu. U 60 - 70% pacientov dlhodobo liečených NSAID sa vyvinie asymptomatická enteropatia spojená s latentným krvácaním a stratou bielkovín. Zriedkavou, ale potenciálne nebezpečnou komplikáciou je aktivácia predchádzajúceho latentného zápalu hrubého čreva a poškodenie tenkého čreva s rozvojom ulceróznej enterokolitídy, nekrotizujúca enterokolitída, perforácia, zúženie tenkého a hrubého čreva a život ohrozujúce krvácanie. Boli popísané prípady ulcerácie, zúženia a krvácania hrubého čreva pri dlhodobom používaní diklofenaku sodného, ​​ktorý sa považuje za jeden z relatívne bezpečných NSAID..

Rektálne podávanie NSAID môže viesť k rozvoju proktititídy. Opisujú sa pacienti, u ktorých NSAID spôsobili exacerbáciu latentnej ulceratívnej kolitídy alebo Crohnovej choroby. Kolagénna kolitída sa zriedka vyvíja.

Enteropatia NSAID je patológia tenkého čreva, ktorá sa vyskytuje v chronologickom spojení s užívaním NSAID a vyznačuje sa zhoršenou priepustnosťou čreva s proteínovou exsudáciou a erytrocytovou diapedézou, čo vedie k anémii z nedostatku železa a hypoalbuminémii, ako aj k poškodeniu sliznice s vývojom ich erózií, vredov. krvácanie a perforácia, výskyt okrúhlych striktúr (bránice) a obštrukcie čriev. Podľa endoskopických štúdií je viditeľné poškodenie sliznice pozorované u viac ako 40% pacientov, ktorí neustále užívajú NSAID. Patogenéza enteropatie NSAID je založená na poškodení prirodzenej ochrannej bariéry tenkého čreva v dôsledku narušenia medzibunkových kontaktov enterocytov, po ktorom nasleduje translokácia bakteriálnej flóry a bakteriálnych zložiek do steny čreva s rozvojom chronického zápalu tenkého čreva. Negatívny účinok NSAID na enterowitídu je určený znížením syntézy prostaglandínu E.2 a prostacyklín, blokáda mitochondriálnych enzýmových systémov, narušená mikrocirkulácia v dôsledku blokády NO syntetázy.

Diagnostické opatrenia na identifikáciu patológie tenkého čreva sú určené pre pacientov, ktorí neustále užívajú NSAID, ak majú príznaky krvácania z čriev alebo anémiu s nedostatkom železa a hypoalbuminémiu, ak neexistujú iné príčiny, ktoré túto patológiu spôsobili (gastropatia NSAID, patológia hrubého čreva atď.). Na diagnostiku lézií na sliznici tenkého čreva (hyperémia, edém, krvácanie, erózia a vredy) sa používajú endoskopické výskumné metódy. Kontrastná röntgenová enterografia sa môže tiež použiť na diagnostiku kruhových zúžení. Medzi rizikové faktory enteropatie NSAID patrí črevná divertikula, ulceratívna kolitída a Crohnova choroba..

Nefropatia spojená s NSAID je teraz zreteľným klinickým syndrómom. Poškodenie obličiek NSAID je druhou najdôležitejšou skupinou vedľajších (nežiaducich) účinkov NSAID a vyskytuje sa v priemere u 5% pacientov. Lieky sú schopné spôsobiť funkčné akútne zlyhanie obličiek a arteriálnu hypertenziu, poruchy metabolizmu vody a elektrolytov, intersticiálnu nefritídu a pri vysokých dávkach dokonca aj papilárnu nekrózu.

Hlavné nežiaduce „obličkové“ účinky tradičných NSAID (podľa J.C. Frolicha) sú nasledujúce:

* zníženie prietoku krvi obličkami;

* oneskorenie sodíka, draslíka, vodných iónov, opuchy;

* oneskorenie lítnych iónov (počas liečby lítiovými prípravkami);

* zvýšenie hladiny kreatinínu v krvi.

Hlavným mechanizmom rozvoja nefrotoxického účinku NSAID je inhibícia renálneho konštitučného COX-1 a blokáda biosyntézy prostaglandínov..

Prostaglandíny sa podieľajú na regulácii glomerulárnej filtrácie a absorpcie elektrolytov vo vzostupnej časti Henleho slučky, preto NSAID spôsobujú opuchy, znižujú účinnosť antihypertenzív.

Úloha vazodilatačných prostaglandínov pri udržiavaní perfúzie obličiek sa zvyšuje v mnohých stavoch (zlyhanie obličiek a srdca, cirhóza pečene, vysoký vek), sprevádzané zvýšením plazmatickej aktivity renínu. Eliminácia vazodilatačného účinku prostaglandínov pod vplyvom NSAID vedie k zníženiu prietoku krvi obličkami a rýchlosti glomerulárnej filtrácie a rozvoju hemodynamického akútneho zlyhania obličiek.

NSAID môžu tiež prispievať k rozvoju renálneho zlyhania v prítomnosti renálnych zmien spôsobených inými nefrotoxickými liekmi, ako sú aminoglykozidy alebo kontrastné látky s rádioaktívnym žiarením, diuretiká (pozri tabuľku 2)..

Ukázalo sa, že kyselina salicylová a indometacín sa môžu akumulovať v bunkách proximálnych tubulov a znižovať glomerulárnu filtráciu u pacientov s poruchou funkcie pečene. Opísaný je vývoj akútneho zlyhania obličiek v dôsledku akútnej alergickej intersticiálnej nefritídy pri užívaní NSAID.

Po vysadení NSAIDs sa renálna funkcia zvyčajne zotavuje rýchlo, ale v niektorých prípadoch sa chronické zlyhanie obličiek vyvíja, keď je potrebné použiť hemodialýzu. Otázka reverzibility renálnej dysfunkcie NSAID nie je konečne vyriešená.

Zriedkavejšou formou obličkovej patológie spojenej s predĺženou ischémiou spôsobenou inhibíciou syntézy vazodilatačných prostaglandínov je analgetická nefropatia. Vyvíja sa na pozadí dlhodobého (10-20 rokov) užívania NSAID, je spojená s pomaly progresívnou nekrózou papíl obličiek a vyznačuje sa tubulárnou dysfunkciou a zhoršenou funkciou renálnej koncentrácie av konečnom štádiu chronickým zlyhaním obličiek. Ešte menej častá je intersticiálna nefritída, ktorá je spôsobená aj dlhodobým užívaním NSAID (častejšie deriváty kyseliny propiónovej)

Nefrotoxický účinok piroxikamu, diklofenaku, azapropazónu, ibuprofénu, indometacínu, fenylbutazónu atď..

Butadion môže spôsobiť poškodenie obličkových kanálikov a významne stimulovať urikozúriu ďalším ukladaním urátu v obličkových tubuloch. Použitie indometacínu, naproxénu a, menej často, niektorých ďalších NSAID, môže spôsobiť rozvoj nefrotického syndrómu. Selektívne NSAID môžu zhoršovať funkciu obličiek v rovnakom rozsahu ako neselektívne NSAID

Rizikové faktory nefropatie NSAID:

ü vek nad 65 rokov

ü cirhóza pečene

ü patológia obličiek

ü latentné zlyhanie obličiek

ü kongestívne zlyhanie srdca

ü zníženie objemu cirkulujúcej krvi

ü súbežné použitie diuretík, aminoglykozidov, röntgenových kontrastných látok, ACE inhibítorov, cyklosporínu A

ü dlhodobé používanie NSAID

Účinok NSAID na krvný tlak

Syntéza prostaglandínov závislá od COX-1 a COX-2 hrá dôležitú úlohu vo fyziologickej regulácii cievneho tonusu a obličkových funkcií. Prostaglandíny interagujú so systémom renín-angiotenzín, modulujú vazokonstrikčné a antinatriuretické účinky angiotenzínu II. V súčasnosti sa diskutuje o niekoľkých mechanizmoch, ktoré určujú hypertenzný účinok NSAID:

ü zníženie natriurézy v dôsledku potlačenia filtrácie a zvýšenia proximálnej tubulárnej reabsorpcie sodíka

ü zvýšenie extrarenálnej a intrarenálnej vaskulárnej rezistencie v dôsledku inhibície syntézy prostaglandínov s vazodilatačnou aktivitou (PGE)2 a CHZO2) a / alebo zvýšením uvoľňovania noradrenalínu z nervových zakončení a zvýšením citlivosti vaskulárnej steny na pôsobenie cirkulujúcich vazokonstrikčných látok

ü zníženie prietoku krvi obličkami a glomerulárnej filtrácie, najmä na pozadí zlyhania obličiek a srdca a hypovolémie, sprevádzané znížením renálnej perfúzie a aktiváciou renín-angiotenzínového a sympatického systému

ü zvýšenie sekrécie endotelínu-1

ü toxický účinok NSAID (drogová nefropatia)

Podľa výsledkov analýzy literatúry v posledných rokoch môže liečba selektívnymi aj neselektívnymi NSAID viesť k zvýšeniu krvného tlaku u pacientov nielen s vysokým, ale aj s normálnym krvným tlakom. Najnebezpečnejšími možnými hypertonikami sú indometacín, piroxikam a naproxén. Menej často vedie ibuprofén a ketoprofén k hypertenzii. Okrem toho užívanie indometacínu, piroxikamu a naproxénu v miernych terapeutických dávkach a ibuprofénu vo vysokej dávke znižuje účinnosť betablokátorov (propranolol, atenolol), diuretík (furosemid, hypotiazid), inhibítorov ACE av menšej miere ovplyvňuje hypotenzívny účinok antagonistov vápnika..

Kardiovaskulárne vedľajšie účinky NSAID

Komplikácie z kardiovaskulárneho systému sa vyskytujú približne u 1-5% pacientov. Riziko komplikácií z kardiovaskulárneho systému je najvyššie u starších a senilných ľudí so „latentným“ srdcovým zlyhaním, arteriálnou hypertenziou, ischemickou chorobou srdca, diabetes mellitus, ako aj u pacientov trpiacich zápalovými reumatickými ochoreniami (systémový lupus erythematosus, reumatoidná artritída atď.)..).

Kardiovaskulárne účinky NSAID sú spôsobené niekoľkými faktormi. Po prvé, produkty kyseliny arachidónovej sú normálne - CHZO2 a TxA2 zohrávajú dôležitú úlohu pri regulácii vaskulárnej homeostázy (tabuľka 6). Po druhé, zápalový proces, vrátane procesov spojených s nerovnováhou medzi syntézou PGI závislou na COX-22 a TxA2, môže byť nevyhnutný pri vývoji aterotrombózy (tabuľka 7).

Biologické účinky CHZO2 a TxA2

eikosanoidovzdrojúčinky
PGI2Endotelové bunky; Bunky hladkého svalstva ciev (SMC)ü antitrombotické; ü protizápalové; ü indukovať vazodilatáciu; ü inhibovať uvoľňovanie mitogénov krvných doštičiek; ü potlačenie šírenia MMC; ü inhibuje priľnavosť leukocytov
TXA2krvných doštičiek; monocytyü aktivátor doštičiek; ü indukuje vazodilatáciu; ü podporuje mitogenézu; ü Stimuluje šírenie GMC

Otázka, či liečba NSAID (vrátane inhibítorov COX-2) zvyšuje riziko cievnych komplikácií, alebo „naopak“, či majú niektoré NSAID „kardioprotektívny“ účinok, zostáva otvorená. Podľa moderných štandardov sa všetkým pacientom s kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi odporúča profylaktické podávanie nízkych dávok ASA (tabuľka 8)..

Z praktického hľadiska sú údaje o potenciálnych nežiaducich interakciách nízkych dávok ASA a NSAID veľmi dôležité. Niektoré NSAID (ibuprofén, indometacín) môžu konkurovať ASA o väzbu na aktívne centrum COX-1 a rušiť antitrombotický účinok aspirínu. Avšak iné NSAID, ako je ketoprofén, diklofenak a najmä inhibítory COX-2 (celekoxib a myeloxikam), tento účinok nepreukázali..

V posledných rokoch sa získali údaje o dôležitej úlohe zápalu závislého od COX-2 pri vývoji a progresii aterosklerotických vaskulárnych lézií. Predpokladá sa, že potlačenie COX-2, závislej zápalovej zložky aterosklerotických vaskulárnych lézií, vedie k zlepšeniu endoteliálnej funkcie (napríklad zvýšením syntézy oxidu dusnatého a zníženiu oxidačného stresu), k vazodilatácii závislej od endotelu prispieva k stabilizácii aterosklerotických plakov..

Expresia COX-1 a COX-2 v bunkách cievnej steny za normálnych podmienok a pri ateroskleróze

COXKonštitučný výrazúčinokIndukovaná hyperexpresia pri aterosklerózeúčinok
COG-1Doštičky Endotelové bunkyTXA2: aktivácia doštičiek, vazokonstrikcia PGI2 : vazodilatácia, potlačenie aktivácie krvných doštičiekPenové bunky makrofágov; Vaskulárne SMC; Arteriálny trombusPodporuje progresiu aterotrombózy
COG-2--Endotelové bunky; makrofágy; Vaskulárne SMCPodporuje progresiu aterosklerózy; PGI2 : vazodilatácia, potlačenie agregácie krvných doštičiek

Odporúčania na prevenciu kardiovaskulárnych komplikácií pri používaní NSAID

ü podrobne informovali pacientov o potenciálnych kardiovaskulárnych vedľajších účinkoch NSAID

ü predpisujte NSAID s mimoriadnou opatrnosťou (alebo sa im vyhnite) u pacientov s rizikom kardiovaskulárnych komplikácií

ü starostlivo monitorujte kardiovaskulárne komplikácie (najmä krvný tlak) po celú dobu užívania NSAID

ü neprekračujte odporúčané dávky NSAID, pretože kardiovaskulárne riziko sa zvyšuje pri dlhodobom užívaní liekov vo vysokých dávkach

ü v prípade kardiovaskulárnych rizikových faktorov predpísať nízke dávky aspirínu

Tabuľka 8

Táto stránka bola naposledy zmenená dňa 2016-08-01; Porušenie autorských práv na stránku


Pre Viac Informácií O Burzitída